2006, Franco đã diên vai ra mắt trong sê-ri phim truyền hình 7th Heaven của đài The CW. Kể từ khi anh xuất hiện trên các show như  Do Not Disturb và Young Justice, Dave đã có những vai diễn đáng chú ý trong nhiều phim Superbad, Charlie St. Cloud, 21 Jump Street, Warm Bodies, The Shortcut and Now You See Me.

Tháng 5 2008, anh ấy đã được đóng trong bộ phim truyền hình Privileged của đài The CW. Franco được đóng vai diễn chính dài hạn của sê-ri phim này. Các tập phim chính thức phát sóng vào ngày 9 tháng 9 năm 2008, lượng người xem tăng đến 3.1 triệu người. Nhưng sau đó lượng người xem cũng giảm đi và đài truyền hình cũng không ra mắt phần 2.

Vào tháng 8 năm 2009, tạp chí Variety thông báo rằng Franco đã được cast vào một vai diễn thường trong mùa thứ 9 của phim hài sitcom Scrubs của đài ABC. Nhân vật của Franco là một cậu sinh viên ngành y Cole Aaronson, mà gia đình cậu ta đã trả một số tiền lớn cho bệnh viện Trái Tim Thiêng Liêng để nhận Cole làm thực tập sinh. Dave xuất hiện ở hết 13 tập của mùa này và anh đã nhận được sự ca ngợi từ phía khán giả, tuy nhiên mùa thứ 9 cũng là mùa cuối cùng của series phim này.

MTV Networks' NextMovie.com đã gọi anh là một trong những "Ngôi sao đột phá cần đáng xem" năm 2011. Vào tháng 8 năm 2011, David là ngôi sao điện ảnh trong bộ phim 3D kinh dị có tên Fright Night cùng với  Colin Farrell and Toni Collette. Bộ phimnày được dựng lại của bộ phim cùng tên ở năm 1985, kể về một cậu thiếu niên đã phát hiện ra người hàng xóm của mình là ma ca rồng. Franco đã đóng vai học sinh cấp ba tên là Mark. Bộ phim đã nhận được nhiều nhận xét tích cực và thu về 41 triệu đô trên toàn thế giới.xxxxnhỏ|302x302px|Dave trong phim 21 Jump Street]]Vào tháng 4 năm 2012, Shalom Life đã xếp hạng cho anh và anh trai của Dave là James đứng vị trí thứ 2 trong danh sách "50 người Do thái tài giỏi, thông minh, vui vẻ, và tuyệt vời nhất". Tháng 3 năm 2012, Franco làm diễn viên cho hãng phim Columbia Pictures, anh đã thử sức với vai Eric- một thanh niên buôn bán ma túy trong bộ phim 21 Jump Street

Năm 2013, anh là đồng vai chính với Perry Kelvin trong bộ phim zombies, tình cảm có tên Warm Bodies. Vào cùng năm, Dave cũng đã xuất hiện trong bộ phim Now You See Me. Để quảng bá bộ phim, anh áy được phỏng vấn trong chương trình  Bob Rivers Show. Ông Rivers đã thuyết phục anh ta biểu diễn kĩ năng phóng bài mà anh ấy đã được học trong quá trình đóng phim, và kết quả là anh đã cắt đôi một trái chuối bằng cái card của khách sạn mà anh đang ở

Các vai diễn của Franco ở năm 2014 bao gồm Seth Rogen trong phim hài Neighbors và sự xuất hiện phút chốc trong phim 22 Jump Street.

Năm 2016 anh tiếp tục góp mặt trong phim Now You See Me 2